我院检验科王东生主任团队，罗怀超课题组携手华西医院、电子科技大学等团队发表了学术论文《Characteristics and significance of peripheral blood T-cell receptor repertoire features in patients with indeterminate lung nodules》，文章发表于nature旗下期刊STTT（IF = 38.1），展示了TCR技术进行肺结节良恶性辅助诊断的初步潜力。同时，二期扩大队列研究已经在多中心开展顺利进行中。

研究背景

肺癌是最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因。T细胞在破坏癌细胞方面发挥着重要作用，因此成为肺癌免疫治疗的重点研究对象。T细胞受体 (TCR) 可以识别 HLA 蛋白呈递的抗原肽。每个个体的TCR都不相同，并随病理生理条件而变化，因此 T 细胞可以对多种抗原作出反应。TCR 组库多样性反映了细胞免疫的潜力，一些研究表明互补决定区 3 (CDR3 β) 多样性在癌症治疗和预后中很重要。有研究表明，晚期肺癌患者的 CDR3β 多样性与健康个体存在显着差异。

研究方法

我们基于外周血中 TCR 的所有特性开发了一种名为“TCRnodseek”的新型模型，该模型可以准确区分小肺结节良恶性类型。该项前瞻性研究由四川省肿瘤医院发起，研究流程如图1a所示。

我们描述了 109 名患者的主要临床特征并对其外周血进行TCR测序分析。其中，99例不确定肺结节患者为主要研究对象。男性和女性受试者的数量相当（男性 52；52.5%），平均年龄为 55.5 岁，不确定肺结节的平均大小为 13.7 mm。本研究有两组独立的患者（发现组和验证组）。

图1

研究结果

良性组和 I 期肺癌组的香农指数、均一度指数、辛普森指数和克隆性指数有显着差异（p = 0.01，p = 0.0071，p = 0.01，p = 0.01；图1f）。ROC分析用于确定上述特征的诊断价值，各特征的AUC均高于以往结节诊断方法（图1g）。此外，我们在候选特征列表中添加了几个用于诊断肺结节的重要临床特征。应用随机森林和信息增益方法来选择前三个重要特征（磨玻璃结节、香农指数和均匀度指数）来区分良性和恶性肺结节（图1i）。GGN（Ground glass nodule）是最重要的特征。香农指数可作为非GGN不确定肺结节的有用补充指标（p = 0.01，图1h），这与之前的研究一致。

接下来，我们构建了一个稳健的支持向量机模型，并使用遗传算法优化了其参数，我们称此模型为 TCRnodseek，它是通过基于 TCR 的模型寻求区分良恶性结节的简称。TCRnodseek 在发现组和验证组中表现良好（AUC 值分别为 0.81 和 0.80；图 1j，k）。在验证组中，没有 TCR 特征的模型的 AUC 值降至 0.74（图 1l）。

研究结论

我们开发了 TCRnodseek 模型，该模型整合了 TCR 多样性和临床信息，以更准确地区分良恶性肺结节。除了为诊断提供证据外，有关 CDR3β 的信息可能有利于 CAR T 细胞疗法的发展。

基于此首期研究结果，我院牵头联合北京大学深圳医院，深圳海普洛斯发起了多中心临床研究 （ChiCTR2200055761），以期验证和优化此模型，造福更多肺结节患者。